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本周又有一期新的Science期刊（2018年9月14日）發(fā)布，它有哪些精彩研究呢？讓小編一一道來。
圖片來自Science期刊。
1.Science：重磅！揭示T細(xì)胞命運(yùn)決定機(jī)制
doi:10.1126/science.aao2933
在免疫反應(yīng)期間，許多免疫細(xì)胞經(jīng)歷成熟而變成功能增強(qiáng)的細(xì)胞，從而使得它們能夠以特定方式對特定類型的病原體作出反應(yīng)。這被稱為“效應(yīng)細(xì)胞分化（effector cell differentiation）”。對一種稱為濾泡輔助性T細(xì)胞（T follicular helper cell, Tfh）的免疫細(xì) 胞而言，了解這種效應(yīng)細(xì)胞分化機(jī)制可能是產(chǎn)生更好疫苗、幫助臨床醫(yī)生抵抗難以消滅的病毒、細(xì)菌或多細(xì)胞病原體和理解如何抑制自身免疫疾病的關(guān)鍵。
在一項(xiàng)新的研究中，來自美國阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校、哈森阿爾法生物技術(shù)研究所、麻省總醫(yī)院、哈佛醫(yī)學(xué)院和辛辛那提兒童醫(yī)院的研究人員詳細(xì)介紹了一種為產(chǎn)生兩種主要的效應(yīng)細(xì)胞亞群--- Tfh細(xì)胞和非Tfh細(xì)胞---的命運(yùn)決定作好準(zhǔn)備的機(jī)制。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在 2018年9月14日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Differential IL-2 expression defines developmental fates of follicular versus nonfollicular helper T cells”。
這兩種類型的細(xì)胞均由在淋巴結(jié)中表達(dá)表面標(biāo)志物CD4的初始T細(xì)胞（naïve T cell）發(fā)育而來。當(dāng)激活信號指出體內(nèi)其他部位遭受感染時，這些初始T細(xì)胞經(jīng)誘導(dǎo)后發(fā)育成Tfh細(xì)胞或三種類型的非Tfh細(xì)胞---Th1、Th2或Th17細(xì)胞---之一。
在效應(yīng)細(xì)胞分化的早期事件期間，已知一部分活化的CD4+ T細(xì)胞開始產(chǎn)生細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子IL-2。但是科學(xué)家們沒有任何標(biāo)志物來區(qū)分哪些活化的CD4+ T細(xì)胞產(chǎn)生IL-2，而且也無法區(qū)分哪些活化的CD4+ T細(xì)胞會變成Tfh細(xì)胞，哪些活化的CD4+ T細(xì)胞會變成非Tfh細(xì)胞。
當(dāng)阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校Casey Weaver實(shí)驗(yàn)室的研究成員對IL-2報(bào)告小鼠進(jìn)行基因改造時，情形發(fā)生了變化。這些小鼠具有一個與IL-2基因連接在一起的綠色熒光蛋白（GFP）編碼基因。一旦活化的CD4+ T細(xì)胞開始產(chǎn)生IL-2，那么當(dāng)暴露于藍(lán)光時，它們就會發(fā)生綠光。 這允許將產(chǎn)生IL-2的CD4+ T細(xì)胞和不產(chǎn)生IL-2的CD4+ T細(xì)胞自動分選為兩組不同的細(xì)胞群體。在這些報(bào)告小鼠發(fā)育成熟之前，Tfh和非Tfh細(xì)胞能夠在遭受激活化僅兩到三天后就可加以區(qū)分。
通過這些報(bào)告小鼠，論文共同作者、阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校博士后研究員Colleen Winstead 博士和論文共同作者、阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校醫(yī)學(xué)科學(xué)家教育項(xiàng)目博士生Daniel DiToro就能夠區(qū)分產(chǎn)生IL-2的CD4+ T細(xì)胞和不產(chǎn)生IL-2的CD4+ T細(xì)胞，并在遭受活 化后數(shù)小時內(nèi)對它們進(jìn)行分選。
對每組經(jīng)過分選的CD4+ T細(xì)胞進(jìn)行測試表明它們誘導(dǎo)一系列不同的基因表達(dá)。產(chǎn)生IL-2的CD4+ T細(xì)胞誘導(dǎo)已知在Tfh細(xì)胞發(fā)育和功能中發(fā)揮重要作用的基因表達(dá)。相反，不產(chǎn)生IL-2的CD4+ T細(xì)胞誘導(dǎo)非Tfh效應(yīng)細(xì)胞分化特征性的基因表達(dá)。這提示著產(chǎn)生IL-2的CD4+ T細(xì)胞 命中注定變成Tfh細(xì)胞，不產(chǎn)生IL-2的CD4+ T細(xì)胞命中注定變成非Tfh效應(yīng)細(xì)胞。即使在經(jīng)過活化的T細(xì)胞開始細(xì)胞分裂開始之前，這種命運(yùn)決定似乎在數(shù)小時內(nèi)就被確定。
2.Science：重磅！發(fā)現(xiàn)一種新的細(xì)胞內(nèi)蛋白運(yùn)送途徑----ER-SURF
doi:10.1126/science.aar8174
在一項(xiàng)新的研究中，來自德國凱澤斯勞滕大學(xué)、以色列魏茨曼科學(xué)研究所和瑞士巴塞爾大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)新合成的蛋白到達(dá)細(xì)胞中各自靶區(qū)室的一種新機(jī)制。旨在運(yùn)送到線粒體中的蛋白并不會被直接運(yùn)送到線粒體中，而是先被引導(dǎo)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的表面上，在那里，它們沿 著內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的表面“沖浪”。這種機(jī)制讓新合成的蛋白保持運(yùn)送能力，并且可能阻止它們聚集在一起。蛋白聚集可能是導(dǎo)致阿爾茨海默病和帕金森病等人類疾病的關(guān)鍵問題。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年9月14日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“An ER surface retrieval pathway safeguards the import of mitochondrial membrane proteins in yeast”。論文通信作者為凱澤斯勞滕大學(xué)線粒體生物學(xué)專家Johannes Herrmann教授和魏茨曼科學(xué)研究所的Maya Schuldiner。
Herrmann團(tuán)隊(duì)與Schuldiner密切合作，觀察到線粒體蛋白被靶向引導(dǎo)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的表面上。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是一種細(xì)胞內(nèi)室，起著將蛋白運(yùn)送到各種細(xì)胞結(jié)構(gòu)中的中央分選站的作用。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)起著緩沖系統(tǒng)的作用。Herrmann解釋道，“新合成的蛋白質(zhì)通常易于錯誤折疊和聚集。 它們被結(jié)合到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面上并被儲存在那里，直到它們被傳遞到線粒體上。因此，ER-SURF將蛋白維持在一種保持運(yùn)送能力的構(gòu)象中，并阻止它們聚集。這樣的蛋白聚集物對細(xì)胞是有害的，并被認(rèn)為是許多疾病發(fā)展的基礎(chǔ)。”
3.Science：新型生物傳感器在15分鐘內(nèi)定量檢測一滴血中的代謝物濃度
doi:10.1126/science.aat7992
在一項(xiàng)新的研究中，來自德國馬克斯-普朗克醫(yī)學(xué)研究所、海德堡大學(xué)兒童醫(yī)院、瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院和洛桑大學(xué)醫(yī)院的研究人員開發(fā)出一種新型生物傳感器，它能夠利用一滴血準(zhǔn)確地定量測試代謝物濃度。這種方法的準(zhǔn)確性和簡單性可能讓它成為一種診斷和監(jiān)測多種 疾病的優(yōu)選工具。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年9月14日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Semisynthetic sensor proteins enable metabolic assays at the point of care”。論文通信作者為馬克斯-普朗克醫(yī)學(xué)研究所的Kai Johnsson教授。
論文作者、馬克斯-普朗克醫(yī)學(xué)研究所化學(xué)生物學(xué)系研究員Qiuliyang Yu說，“我們介紹了一種通過血液分析測量代謝物的全新機(jī)制。我們開發(fā)出一種新的分子工具，而不是將現(xiàn)有技術(shù)小型化。”這種分子工具是一種發(fā)光蛋白，它在還原的輔因子煙酰胺腺嘌呤二核苷 酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, 縮寫為NADPH）的存在下會改變顏色。NADPH分子能夠在對感興趣的代謝物特異性的酶催化反應(yīng)中產(chǎn)生，這意味著能夠通過分析發(fā)出的光的顏色來確定代謝物濃度。通過使用不同的酶催化反應(yīng)，這種新型的生物傳 感器就能夠?qū)Ρ奖彼帷⒐劝彼岷推咸烟堑雀鞣N代謝物進(jìn)行定量測定。
事實(shí)上，這種方法是非常簡單的。就苯丙氨酸而言，通過無痛手指刺破從患者身上取出一滴血。然后將一部分血液樣品加入反應(yīng)緩沖液中并且將它添加到含有這種生物傳感器的試條上。當(dāng)苯丙氨酸被消耗和NADPH產(chǎn)生時，這種生物傳感器發(fā)出的光會呈現(xiàn)出從藍(lán)色變?yōu)榧t色 的顏色變化---這種變化可通過日常的數(shù)碼相機(jī)或智能手機(jī)加以檢測。隨后這種顏色變化就被用來計(jì)算苯丙氨酸濃度。
這種方法的整個過程僅需10到15分鐘，能夠做到即時測試（POCT），而且所需的血液量僅為0.5μl。它是如此簡單和準(zhǔn)確以至于患者終應(yīng)當(dāng)能夠自我測試，這是科學(xué)家正在追求的目標(biāo)。Yu總結(jié)道，“我們?nèi)缃裾趯ふ疫M(jìn)一步自動化和簡化這種測試的方法。”
4.Science：新研究挑戰(zhàn)分子生物學(xué)中心法則！核糖核苷酸的整合竟促進(jìn)NHEJ途徑介導(dǎo)的DNA雙鏈斷裂修復(fù)
doi:10.1126/science.aat2477; doi:10.1126/science.aau9194
據(jù)預(yù)測，在人體中，在每個細(xì)胞周期中，每個細(xì)胞可能發(fā)生著50次內(nèi)源性DNA雙鏈斷裂（double-strand break, DSB）。非同源末端連接（Non-homologous End Joining, NHEJ）和同源重組（Homologous Recombination, HR）成為人細(xì)胞中的DSB修復(fù)的兩種主要模式。盡 管當(dāng)姐妹染色單體可用時，同源重組在S/G2后期的DSB修復(fù)中占主導(dǎo)地位，但是NHEJ在修復(fù)DSB時不需要模板DNA，在G1期以及S期早期發(fā)揮著重要的作用。未被修復(fù)的DSB在細(xì)胞分裂期間能夠?qū)е禄騿适В?dǎo)致染色體轉(zhuǎn)位、突變率增加和癌變。在免疫多樣性的產(chǎn)生過程 中，NHEJ也在V(D)J重組和類別轉(zhuǎn)換重組（class switch recombination）中導(dǎo)致程序性DSB。
同源重組以*相同的染色體作為模板執(zhí)行的修復(fù)，因而僅發(fā)生在DNA經(jīng)歷或完成復(fù)制的S和G2期。NHEJ可在整個細(xì)胞周期發(fā)生，因?yàn)檫@種修復(fù)模式不需要模板，僅基于DSB的結(jié)構(gòu)而容易產(chǎn)生錯誤。哺乳動物細(xì)胞中的DSB主要通過NHEJ加以修復(fù)。
NHEJ涉及多蛋白復(fù)合物介導(dǎo)的一系列步驟，這些步驟主要包括：聯(lián)會（synapsis）、末端加工和連接。當(dāng)發(fā)生DNA雙鏈斷裂時，環(huán)形的Ku70/Ku80二聚體在斷裂的DNA末端上形成，DNA依賴性蛋白激酶催化亞基（DNA-PKcs）通過Ku70/Ku80二聚體介導(dǎo)聯(lián)會復(fù)合物的形成，接著 核酸酶加工位于DNA斷裂末端的突出端（overhang）。經(jīng)末端加工后，DNA連接酶IV（LigIV）經(jīng)招募后與XRCC4形成復(fù)合物用于連接DNA斷裂末端，其中在這種復(fù)合物中，XLF/Cernunnos的存在會增加LigIV的活性。簡言之，NHEJ通過將斷裂的染色體末端連接在一起來保持基 因組穩(wěn)定性。此外，人們認(rèn)為DNA基因組損傷通常被認(rèn)為是用DNA進(jìn)行修復(fù)的。
在一項(xiàng)新的研究中，來自美國北卡羅來納大學(xué)的研究人員吃驚地發(fā)現(xiàn)在DSB修復(fù)期間，核糖核苷酸通常通過哺乳動物NHEJ途徑被整合到斷裂的DNA末端上，從而增強(qiáng)DSB修復(fù)。這一重要的發(fā)現(xiàn)證實(shí)了將核糖核苷酸短暫地整合到DNA中具有生物學(xué)功能，從而挑戰(zhàn)了分子生物學(xué) 的中心法則。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年9月14日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Ribonucleotide incorporation enables repair of chromosome breaks by nonhomologous end joining”。
這些研究人員證實(shí)在多種情形---包括V(D)J 重組和Cas9誘導(dǎo)的染色體斷裂---下，兩種“DNA”聚合酶是NHEJ特異性的，在通過NHEJ 途徑進(jìn)行的DSB修復(fù)中偏好地將RNA加入到細(xì)胞基因組中。這些RNA的加入有效地促進(jìn)至為重要的連接步驟發(fā)生，隨后會被DNA片段替換，從 而這個NHEJ修復(fù)過程，然而脫氧核苷酸的加入不會有效地促進(jìn)連接步驟發(fā)生。DSB修復(fù)動力學(xué)特征表明DNA的條鏈發(fā)生核糖核苷酸依賴性連接，接著條鏈的互補(bǔ)鏈利用脫氧核苷酸加以修復(fù)，隨后插入到條鏈中的核糖核苷酸被脫氧核苷酸替換掉。這些結(jié)果表明 多達(dá)65%的細(xì)胞NHEJ修復(fù)產(chǎn)物具有短暫插入的核糖核苷酸，這促進(jìn)了DSB修復(fù)的靈活性，為此付出的代價是形成更加脆弱的中間產(chǎn)物。
5.Science：新模型準(zhǔn)確地預(yù)測的鳥類遷移
doi:10.1126/science.aat7526
每年有數(shù)十億只鳥類遷徙到各地，而且在我們的現(xiàn)代環(huán)境中，許多鳥類與人類制造的建筑和車輛發(fā)生碰撞。預(yù)測遷移事件發(fā)生的高峰時間和位置的能力可能極大地提高我們減少這些碰撞的能力。Van Doren和Horton使用雷達(dá)和大氣條件數(shù)據(jù)來預(yù)測北美洲遷徙鳥類在遷移時的高峰時間和流量。 他們的模型高精度地預(yù)測了海拔在0到3000米之間的鳥類遷徙模式，并且可提前7天就可預(yù)測，這種時間跨度將允許圍繞這些重要的遷移事件進(jìn)行規(guī)劃和作好準(zhǔn)備。
6.Science：谷氨酸觸發(fā)長距離的基于鈣離子的植物防御信號傳遞
doi:10.1126/science.aat7744; doi:10.1126/science.aau9813
一片葉子因啃食昆蟲而遭受損傷的植物能夠提醒它的其他葉子開始預(yù)期的防御反應(yīng)。通過研究模型植物擬南芥（Arabidopsis），Toyota等人證實(shí)這種系統(tǒng)性信號始于谷氨酸的釋放，所釋放出的谷氨酸會被谷氨酸受體樣離子通道（glutamate receptor–like ion channel）感知到。 然后，這些離子通道引發(fā)一系列鈣離子濃度的變化，這些變化通過韌皮部脈管系統(tǒng)和被稱為胞間連絲（plasmodesmata）的細(xì)胞間通道加以傳播。這種基于谷氨酸的長距離信號傳遞是快速的：在幾分鐘內(nèi)，未損壞的葉子就能夠?qū)h(yuǎn)處葉子的命運(yùn)作出反應(yīng)。
7.Science：血紅素-[4Fe-4S]金屬酶像天然酶那樣催化亞硫酸鹽還原
doi:10.1126/science.aat8474; doi:10.1126/science.aau7754
酶促還原亞硫酸鹽等含氧酸根離子（oxyanion）需要多個電子和質(zhì)子的傳遞，這是通過為催化和電子傳輸定制的輔因子實(shí)現(xiàn)的。在蛋白質(zhì)支架中復(fù)制這一策略可能擴(kuò)展能夠從頭設(shè)計(jì)的酶的范圍。Mirts等人選擇含有天然的血紅素輔因子的支架蛋白，然后設(shè)計(jì)適合于結(jié)合第二個輔因子---鐵硫簇（iron-sulfur cluster）---的空腔。 通過合理突變將所得設(shè)計(jì)的酶優(yōu)化成具有與天然的亞硫酸鹽還原酶類似的光譜特征和活性的催化劑。
8.Science：對促進(jìn)森林砍伐的驅(qū)動因素進(jìn)行分類
doi:10.1126/science.aau3445
森林損失受到各種因素的驅(qū)動，包括商品生產(chǎn)，林業(yè)，農(nóng)業(yè)，野火和城市化。Curtis等人自2001年以來，使用高分辨率的谷歌地球（Google Earth）圖像對森林損失進(jìn)行了繪制和分類。森林損失的四分之一以上是由于生產(chǎn)商品（牛肉、大豆、棕櫚油和木材纖維）造成的森林砍伐。盡管存在區(qū)域差異以及政府、環(huán)保主義者和企業(yè)為遏制損失所做的努力，但是自2001年以來，商品驅(qū)動的森林砍伐總體率并沒有下降。
9.Science：反復(fù)活化的皮質(zhì)回路進(jìn)行濃度不變的氣味編碼
doi:10.1126/science.aat6904
我們?nèi)匀徊恢罋馕度绾卧谝幌盗袧舛认卤３炙鼈兊奶匦浴Ｍㄟ^利用小鼠開展研究，Bolding和Franks同時記錄了嗅球和梨狀皮質(zhì)（piriform cortex）中神經(jīng)元的放電活動，其中嗅球和梨狀皮質(zhì)是嗅覺的兩個重要的大腦區(qū)域。氣味信息從嗅球中高度濃度依賴的表示轉(zhuǎn)變?yōu)樵诶鏍钇べ|(zhì)中基本上濃度不變的表示。這種內(nèi)在的機(jī)制涉及“贏家通吃”橫向抑制。在梨狀皮質(zhì)的側(cè)支網(wǎng)絡(luò)中，這些主要的神經(jīng)元迅速地對嗅球的輸出作出反應(yīng)，而且反復(fù)抑制減少了信號的強(qiáng)度依賴性。（生物谷 ）
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